血管紧张素转换酶基因多态性与急性呼吸窘迫综合征

发布于:2021-11-29 01:06:14

血管紧张素转换酶基因多态性与急性呼吸窘迫综合征
史雪梅 黄亮 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) ICU 病人高死亡率的主要原因,文献对该病起始和预后的预测因素报道较少。 是 最*研究发现人类血管紧张素转换酶(ACE)基因含有多态性,其插入/缺失(I/D)状态能增强/减弱血浆和组 织中的 ACE 活性。在 ARDS 中不但 D 等位基因频率高,DD-ACE 基因型频率亦高,并且它们与 ARDS 的死 亡率有明显关系。确认这种多态性能帮助我们理解 ARDS 的发病机制,鉴定易感人群和治疗靶点[1]。 1 ACE 基因多态性 已有研究证明人类 ACE 基因由 4024 个碱基对构成,位于第 17 对染色体长臂 2 区 3 带(17q23) ,由 26 个 外显子(88-481bm)和 25 个内含子(150-200bp)组成。通过 cDNA 探针杂交识别出 ACE 基因存在插入/ 缺失(I/D)多态性,它以第 16 内含子内部是否存在一段有 287 个碱基以 Alu 重复序列组成的 DNA 片段为 标志,有者为插入型,纯合子为 II;无者为删除型,纯合子为 DD;杂合子基因型为 ID;导致 ACE 基因型 多态性的本质是缺失而不是插入[2]。该多态性亦有种族地区差异性。 2 ACE 与 ARDS 发病机制 ARDS 是一种肺部炎症和通透性异常增高的临床综合征,包括由弥漫性肺泡毛细血管内皮损伤与广泛肺泡 上皮损伤并存所导致的严重肺水肿、肺不张和肺动脉高压。ACE 在 ARDS 发病机制中是一个潜在的角色, 它既可作用于肺血管内皮细胞、上皮细胞和纤维母细胞,又可通过肾素-血管紧张素系统(RAS)系统,改变 肺血管的张力和通透性,改变凝血纤溶系统和肺部的纤维化,从而影响 ARDS 的发生、预后与转归。 2.1 RAS RAS 系统在循环动态*衡中有重要作用。局部激活的 RAS 系统能通过一系列的机制影响肺循环和肺实质, 进而影响 ARDS 的发病和严重性。 2.1.1 ACE 与 RAS 肾素是由*球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶,经肾静脉进入血循环。由肝脏合成和释放的血管紧张素 原,在肾素的作用下水解,产生血管紧张素Ⅰ。在血浆和组织中,特别是在肺循环内皮表面,存在有 ACE, 在 ACE 的作用下,血管紧张素Ⅰ水解为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 。AngⅡ在血浆和组织中的血管紧张素酶 A 的作用下,水解为血管紧张素Ⅲ,它们构成了 RAS。其中 ACE 是 RAS 中的关键酶,除了可水解血管紧张素 Ⅰ,还能能降解缓激肽、P 物质与内啡肽,使之失活[3]。 2.1.2 RAS 与 ARDS 最*的研究提示局部组织 RAS 在肺损伤和修复中起重要作用。肺循环和肺实质中激活的 RAS 能通过多种 机制影响肺损伤的发病机理,包括增加血管通透性、血管张力和纤维化活性,减少肺泡上皮的存活。在一 部分间质性肺疾病,RAS 表达和 ACE 的增加提示肺部 RAS 和 AngⅡ能调节至少一部分对肺损伤的反应。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和 AngⅡ受体抑制剂,可减少实验性肺损伤,进一步支持 RAS 激活的 作用,并提示这些因素在治疗弥漫性肺疾病时是有效的[4]。 2、2 肺循环 ACE 是调节血管张力的主要调节因子。通过观察 ACEI 对化学性 ARDS 鼠的治疗作用,发现 ACEI 减轻油 酸引起的 ARDS 的肺动脉高压,保护肺毛细血管内皮,表明 ACE 参与了某些 ARDS 肺动脉高压的形成, 在 ARDS 肺动脉高压的发病机理中有重要的作用[5]。 2.3 纤溶异常、肺纤维化 ARDS 病人常因局部的异常凝血和纤溶状态而以肺部纤维化为特点。ACE 可通过其终效因子来改变 ARDS 的纤溶活性[6]。纤维蛋白溶解系统的活性主要受组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制物 (PAI-1)的*衡调节。新*发现 AngⅡ可诱导培养内皮细胞产生 PAI-1[6]。人体注入 AngⅡ迅速发生 PAI-1 升高和 t-PA 下降,且前者与 AngⅡ呈剂量依赖性递增关系[6]。这些资料提示 ACE 还可通过 AngⅡ和缓激 肽间接影响纤溶系统的活性。 同样运用博来霉素鼠模型研究纤维化发现,ACE 在肺纤维化的发病机理中起重 要作用,且 ACE 抑制剂(ACEI)能够减轻肺纤维化的进展和程度[7]。这都提示在研究 ARDS 发病机制中 ACE 是一个不容忽视的方面。

2、4 肺血管内皮细胞 肺血管内皮细胞具有重要的代谢活性,ACE 是它的重要标志酶,其功能改变可影响 ACE 的活性。ACE 的 功能不良是内皮损伤的早期指标[7]。 ARDS 早期, 在 肺血管内皮细胞代谢活性就会改变, 并促进它的进展。 2、4、1 ACE 与肺血管内皮细胞 以上。ACE 分子均一的分布在肺内皮腔面膜上,包括细胞膜的膜穴样内陷,血管紧张素 I 在其表面完成酶 促代谢, VEC 损伤的重要标志物。 是 目前认为, 肺血管内皮细胞合成分泌的 ACE 可直接或间接的反映 PVEC 损伤的动态变化和损伤程度,且 ACE 的变化与肺损伤时相和程度有关,可作为判断急性肺损伤的重要指标 [8]。因细胞型 ACE 活性可以用来估计动力灌注毛细血管表面积,所以临床上可使用检测细胞型 ACE 的方 法来检测肺内皮的功能,以便作为肺循环生理的指标。%汪盛贤等的研究表明血管紧张素转换酶均可在血 管内皮细胞(VEC)中合成,而肺毛细血管是合成和释放 ACE 的主要部位,*中 ACE 主要来源于肺内 皮细胞(PVEC) ,可能是膜结合型 ACE 从胞膜上脱落产生,占血清 ACE 的 50 2、4、2 PVEC 与 ARDS ARDS 主要病变在内皮细胞,它不仅是被动受损的靶细胞,而且是重要的效应器,在致伤因子的作用下可 被激活,发挥活跃的代谢和调节功能,主动参与 ARDS 的发生、发展和转归[12]。动物研究已经显示 PVEC-ACE 功能紊乱是急性肺损伤(博来霉素、氧化毒物、胸部放射等因素引起)的早期和敏感的指标, PVEC-ACE 的活性在急性肺损伤的早期降低,与临床肺损伤和潜在疾病的严重性有关,可用作肺毛细血管 内皮受损的定量标记[9]。所以 Stylianos E. Orfanos 提出在 ICU 病人床边使用指示-稀释型技术检测 ACE 活 性, 可为 ALI 中的内皮功能失调及前者的严重性和预后, 提供安全、 直接和量化指标。 这项研究为 ALI/ARDS 的发病机理的研究提供了新的观点。 3 ACE 基因多态性、ACE 活性与 ARDS 3、1 ACE 基因多态性与 ACE 活性 能够被 ACE 的插入和缺失多态性来解释[9]。但足以表明 ACE 基因多态性与其血清活性的相关性,D 等位 基因与 ACE 的较高活性密切相关。 %血浆 ACE 水*变异[11]。 有的认为在血浆 ACE 活性的不一致中, 47% 受一个主效基因控制,可能是 S 等位基因,该主效基因与 ACE 基因的第 16 位内含子插入/缺失多态性(I/D 多态标志)呈明显连锁不*衡,且该多态标志的基因型间 ACE 活性水*有明显差异。哥本哈根城市心脏研 究也表明个体总血清中约有一半的 ACE 水*变异受 ACE 基因多态性(I/D)调控,其中 DD 型者血浆 ACE (SACE)最高,II 型者最低,DI 型介于其间[2,10]。尽管研究的结果不尽相同,有的认为该多态性可以解 释 30-40%多数报道 ACE 活性与性别、年龄、血压、吸烟、体位变化、时间变化、清醒、睡眠状态无关, 不受环境、激素的影响。早产儿、足月新生儿、健康成人的血清 ACE 活性无明显变化,仅与氧分压呈负相 关[2]。对个体而言,血清 ACE 稳定,但个体间血清 ACE 却有较大差异。循环 ACE 活性水*有明显家族 内相似倾向。已见到呈常染色体显性遗传的高 ACE 活性家族。家族分离及连锁分析研究表明血 ACE 的活 性水*中 44 3、2 ACE 活性与 ARDS ACE 有血浆型和细胞型两类。 在病理状态下, 细胞型 ACE 功能失调是肺血管损伤的一个早期敏感的指标[9]。 在 ARDS 中,细胞型 ACE 活性早期降低,并发现肺 ACE 的下降与最初的病理改变:充血、缺氧、肺动脉 高压、白细胞减少有关, 其活性改变与其严重性有关,是提示急性肺损伤开始的较好指标,对于受损的肺 内皮细胞功能失调,它可以用作定量指标[9]。但血浆 ACE 在肺损伤后 1 小时显著升高,8 小时内持续升高 [13],且其血清 ACE 活性变化对判断急性肺损伤和内皮细胞病变的程度以及了解 ACE 在血管张力和血容 量调节方面的作用有重要意义。所以目前认为肺组织中的 ACE 有诊断价值[14],而血清 ACE 有提示预后 和演化的价值。 3、3 ACE 基因多态性与 ARDS 国内研究表明许多肺部疾病与 ACE 基因多态性有关:通过观察比较 ACE 不同基因型(II 型、ID 型、DD 型)慢性阻塞性肺疾病患者发现,DD 型患者更容易出现肺动脉高压,且明显高于其他两组。在临床研究 ACE 基因 I/D 多态性与国人肺血栓栓塞的关系中,发现 DD 基因型显著增加无明确静脉血栓形成及肺栓塞环境

诱因个体发生肺栓塞的危险性。临床上利用 B 超观察囊肿性纤维化的病人,亦发现 DD 型 ACE 基因型病人 比 II 型基因型病人的纤维化更多见且更明显[15]。上述临床发现提示 ARDS,它作为一种包含纤维化、微 血栓形成及肺部炎症等病理变化的综合症, 可能会与 ACE 基因多态性有关。 Marshall RP 的研究结果 ACE 而 的 D 等位基因与 ARDS 的发病有关[16]证实了上述观点。 总之, ARDS 是一类病因多样、发病复杂、预后不良的疾病,它的发病具有遗传倾向, 尽管目前并没有鉴定出 特定基因,但 ACE 的插入/缺失基因型与 ARDS 的易感性和预后密切相关,并有实验结果表明 ACE 抑制剂对 ARDS 有保护作用。虽然这些小样本的研究和观察还需大量且进一步的研究和探索,这些研究成果首次揭示 了 ARDS 在相对一大群具有发病危险的人群中只有一少部分人真正得病这一事实背后所涉及到的遗传因 素。目前认为 ACE 的 DD 等位基因与 ARDS 的发病和预后密切相关,具有遗传易患性[17],进而提示血管 紧张素系统可能会成为 ARDS 的新的治疗靶点。 参考文献: 1 Maclean A A,liu M Y, Fischer S,et al.Targeting the angiotensin system in posttransplant airway obliteration ,the antifibrotic effect of angiotensin converting enzyme inhibition.Am J Respir Crit Care Med,2000,162:310-315 2 江程潼,张楠华、血管紧张素转换酶及其基因多态性(I/D)关系的初步研究.国外医学临床生化与检验学 分册,2002,23:248-249 3 刘宏,陈兰英、血管紧张素转换酶纯化与性质研究、中国生物化学与分子生物学报,2000,16:788-792 4 Marshall RP.、The pulmonary renin-angiotensin system.、 Curr Pharm Des.,2003,9:715-22. 5 Liu H, Zhao J、An experimental study of therapeutic effect of ACEI on chemical-induced ARDS in rats..Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 2002 ,36:93-6. 6 曾青,刘陶文、家兔急性 DIC 血清和肺血管紧张素转换酶的变化、华夏医学,1998,11:126-128 7 Cziraki A, Horvath IG, Papp L. Endothelial function studies in pulmonary vascular disease: determination of angiotensin converting enzyme activity in humans、Int J Mol Med,2002 ,9:317-25 8 格桑罗布,芩维浚,刘国仗,等、血管紧张素转换酶基因、血管紧张素原基因 M235T 与高原肺水肿的关 系、中国循环杂志,2000,15:29-31 9 Orfanos SE,Armaganidis A,Glynos C,et al、Pulmonary capillary endothelium-bound angiotensin-converting enzyme activity in acute lung injury、Circulation, 2000 ,102:2011-8 10 王洪武,聂舟山,段蕴铀,等、肺癌及慢性阻塞性肺疾病患者的血管紧张素转换酶基因多态性、海军总 医院学报,2000,13:203-204 11 陆艳军,惠汝太,赵彦芬,等、ACE 基因插入/缺失多态与国人肺血栓栓塞症的关联研究、中华结核和 呼吸杂志,2001,24:265-267 12 何新华,王仲,周玉淑,等、吞噬细胞、肿瘤坏死因子和己酮可可碱与肺损伤、中华急诊医学,1998, 7:352-353 13 Marshall R P,Webb S,Hill MR,et al、Genetic Polymorphisms Associated With Susceptibility and Outcome in ARDS.、Chest, 2002,121:68S-69S. 14 del Castillo Rueda A, Guerrero Sanz JE, Escalante Cobo JL,et al.、 Serum and pulmonary angiotensin converting enzyme as a marker of acute lung injury in an experimental model of adult respiratory distress syndrome、An Med Interna,1999 ,16:229-35 15 .Arkwright PD,Pravica V,Geraghty PJ,et al.End-organ disfunction in cystic fibrosis:association with angiotensin I converting enzyme and cytokine gene polymorphisms. Am J Respir Crit Care Med,2003,167:384-389 16 Marshall RP, Webb S, Bellingan GJ,et al、Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism is associated with susceptibility and outcome in acute respiratory distress syndrome、Am J Respir Crit Care Med, 2002 ,166:646-50. 17 Smith D.. 13th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine,Rome,Italy,2000. Crit Care,2000,4: 347–351


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